骨髓增生异常肿瘤（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特点是造血细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少和高风险向急性髓系白血病（AML）转化。对于较低危MDS导致贫血或接受现有治疗方式效果不佳的患者而言，其面临输血负担高、生活负担较重、生活质量较差、生存期缩短等多重困境。如何有效改善这一现状是临床研究热点。
近期，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲血液学会（EHA）年会分别公布了罗特西普对比红细胞生成刺激剂（ESA）用于红细胞输注依赖且未接受过ESA治疗的较低危MDS成人患者贫血的COMMANDS临床研究结果，为治疗此类疾病带来了新视野。基于此，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副院所长肖志坚教授解读COMMANDS研究，并展望MDS治疗之道。
面临多重困境较低危MDS一线治疗急需治疗“利”器
以患者需求为导向是进行临床研究的前提。在MDS领域，大部分患者属于较低危MDS，对于这部分患者而言，慢性贫血与输血依赖形势严峻。研究显示，高达90%的MDS患者存在慢性贫血，死亡风险显著增加1，且并发贫血的MDS患者通常需要定期输血。接受输血的MDS患者与未接受输血的患者相比，心血管事件等合并症发生率更高，而心血管疾病是较低危MDS患者死亡的主要原因2。
对于较低危MDS患者的治疗，肖志坚教授表示：“此类患者治疗方案包括watch and wait、ESA、血制品输注等，需要注意对长期输血的患者进行祛铁治疗。另外对于部分含有高危基因突变的患者可推荐做移植。遗憾的是，目前的药物疗效有限，有效率大约只有50%。长期输血患者则面临血源紧张、血制品供应不稳定等挑战，治疗依从性难以保障，我国临床患者输血指征远低于国际标准也从侧面反映了这种困境。因此较低危MDS患者亟需更加有效和持久的一线治疗方案。”
COMMANDS研究首次证实疗效优于ESA“布”局提升MDS患者获益
MDS的典型特征之一是无效造血，临床对此进行了诸多探索，发现MDS患者的骨髓细胞中通过Smad2/3通路的信号组成增加3。罗特西普是国际首款红细胞成熟剂，可以降低异常增强的Smad 2/3信号通路转导，从而改善无效造血，促进晚期红细胞成熟，提高血红蛋白水平（图1）。
图1 罗特西普作用机制
目前该药已被国内外批准用于治疗以无效造血为经典特征的β-地中海贫血。COMMANDS研究在MDS领域又将为临床带来怎样的惊喜？
COMMANDS研究是一项开放标签随机研究，旨在评估罗特西普对比ESA用于RBC输注依赖且未接受过ESA治疗的极低危、低危及中危MDS成人患者的贫血的疗效与安全性4。
结果显示，在疗效方面：
·罗特西普组（包括所有临床相关亚组）实现摆脱红细胞输注≥12周且血红蛋白水平提高≥1.5g/dL的患者比例是重组人促红素组的近两倍（58.5% vs. 31.2%，P＜0.0001）。
图2 两组患者摆脱红细胞输注≥12周及血红蛋白水平提高≥1.5g/dL情况对比
·罗特西普组中位摆脱红细胞输注≥12周的时间接近 2.5年，比重组人促红素长 1年（126.6周vs. 77周），且红系反应≥8周的患者比例更高（74.1% vs. 51.3%，p＜0.0001）。在治疗的前 24 周中，罗特西普组47.6% (n=70)的患者实现了摆脱红细胞输注24周，重组人促红素组为29.2% (n=45)（p=0.0006）。
图3 两组患者中位摆脱输血依赖周数对比
图4 两组患者红系反应及摆脱红细胞输注患者比例对比
在安全性方面，罗特西普治疗组未发现新的安全信号，患者可耐受。
上述研究结果显示，罗特西普一线治疗较低危MDS患者贫血在有效率与持续有效时间方面均实现了对ESA的大幅超越。
对于罗特西普在COMMANDS研究中的表现，肖志坚教授评价道：“这是首个肯定罗特西普在较低危MDS患者中疗效优于ESA的随机对照研究。同时有几点信息非常值得关注，首先入组患者血红蛋白标准高于国内标准，这一方面反映了国内血源状况紧张，另一方面提示若国内医生根据临床实践推荐MDS患者尝试采用该药治疗，需注意尽量在MDS早期阶段进行。此外，安全性方面罗特西普值得信赖，患者不良反应总体可控。”
把握精准诊疗趋势COMMANDS研究“洛”实新药对多类型基因突变患者疗效
随着精准治疗理念的兴起，临床逐渐认识到部分基因突变在血液系统恶性肿瘤发生发展、预后分层等扮演了重要角色。SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A、EZH2、IDH2、U2AF1等是MDS常见的基因突变类型，值得注意的是，最新版的WHO指南特别将伴有SF3B1突变的MDS作为一个独立的类别。COMMANDS研究对伴有常见基因突变的MDS患者进行了亚组分析，结果显示罗特西普用于各类MDS相关常见基因突变的患者均展示出临床获益，无论总体突变负担如何。
在临床中，MDS患者对基因突变检测有怎样的认知？罗特西普在较低危MDS患者中的疗效又将给临床带来怎样的启示？肖志坚教授表示：“基因突变检测应当作为MDS患者的常规检测手段，SF3B1突变是MDS患者必做检测之一。这项研究肯定了罗特西普在各亚组中展现出的良好疗效。”
“我国基因检测的规范化、标准化仍然路漫漫其修远兮，充满了挑战，普及基因突变检测之路仍任重而道远。”肖志坚教授补充道。
展望诊疗之道期盼新药“泽”及广大MDS患者
罗特西普是首个也是目前唯一在与ESA头对头研究中显示出优势的疗法，在COMMANDS 研究中，罗特西普组患者的摆脱红细胞输注的中位持续时间比ESA组长近一年，而且显示出与其已知特征一致的安全性。未来该药在较低危MDS领域扮演怎样的角色？肖志坚教授认为：“罗特西普未来有望成为此类患者的一线治疗的新选择，但需要对患者做好明确的分层，筛选出适合罗特西普治疗的人群，另外应对药物上市后提高可及性做好规划。让每一位患者都能够用得起新药是医生的愿望，也是临床追求的终极目标。”针对MDS异质性很强、分层较为简略的现状，肖志坚教授补充道：“未来MDS精准分层是一种趋势，也能帮助临床进行个体化、精准化治疗。”
小结 探索不止，征程不息，在MDS诊疗之路上，众多学者付出了大量心血。COMMANDS研究结果的呈现是对临床心血的反馈，也为广大MDS患者带来了潜在的一线治疗新选择。路漫漫道阻且长，MDS诊疗之路仍充满荆棘，期待相关从业者执创新利器，绘出MDS广阔的治疗蓝图。 参考文献：
1.Zeidan, Amer M et al. “Epidemiology of myelodysplastic syndromes: Why characterizing the beast is a prerequisite to taming it.” Blood reviews vol. 34 (2019): 1-15.
2.Goldberg, Stuart L et al. “Incidence and clinical complications of myelodysplastic syndromes among United States Medicare beneficiaries.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 28,17 (2010): 2847-52.
3.Fenaux P, et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2020;382:140-51.
4.Guillermo Garcia-Manero，et al. 2023 ASCO. P7003.
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